室町時代には渡島半島の南端に和人が道南十二館を築き居住地（和人地）を設けた。戦乱を避けて移住する者が増えると、現地のアイヌとの間に対立が起きた。その結果、1457年（長禄元年）に起きたコシャマインの戦いで、武田信広がアイヌの指導者コシャマインを殺し、和人の勝利を決した。信広は蠣崎氏を継ぎ、その子孫は後に松前の氏を名乗り、代々蝦夷地の南部に支配権を築いた（松前藩）。

松前藩の経済基盤はアイヌとの交易にあった。安土桃山時代から江戸時代にかけて松前氏は征夷大将軍より交易独占権を認められ、アイヌとの交易条件を自らに有利なものに変えていった。アイヌはシャクシャインの戦いやクナシリ・メナシの戦いといった反乱を起こしたが、松前藩によって鎮圧された。1784年（天明4年）からは蝦夷地の開拓を始め、沿岸にいくつかの入植地が建設された。

江戸時代後期から、シベリアからロシアが領土を広げつつ日本と通商を求めるようになり、鎖国を維持しようとする日本と北海道近辺で接触した。中にはゴローニンや高田屋嘉兵衛のように相手国の捕虜になった人もいた（ゴローニン事件）。ロシアの脅威に対する北方防備の必要を認識した江戸幕府は、最上徳内、近藤重蔵、間宮林蔵、伊能忠敬といった者に蝦夷地を（樺太・千島列島を含め）探検させ、地理的な知識を獲得した。また、1799年（寛政11年）に東蝦夷地を、1807年（文化4年）には西蝦夷地を松前氏から取り上げた。また、統治機構として1802年（享和2年）に蝦夷奉行を置き、後に函館奉行、松前奉行と名を変える。幕府の統治はアイヌの負担を若干軽減したが、基本的な支配構造には手を付けなかった。ゴローニン事件解決以降、ロシアの領土拡大的な南下が停滞したため、奉行は1821年（文政4年）に廃され、全蝦夷地は松前藩に還付された。