ほぼ全線に渡り貨物列車が運行されている。特に、東京貨物ターミナル駅と吹田信号場との間には多くの高速貨物列車が行き交い、定期列車だけでも1日40往復以上が運行されている。東京貨物ターミナル駅と安治川口駅との間にM250系貨物電車（スーパーレールカーゴ）が1日1往復運行されているほか、紙輸送、化学薬品輸送、石灰石輸送などを目的とした専用貨物列車も一部区間で運行されている。

牽引機はEF65形電気機関車やEF66形電気機関車、 EF200形電気機関車、EF210形電気機関車など。北陸方面から直通するものはEF81形電気機関車やEF510形電気機関車が牽引する。

東海道本線上の駅で貨物列車の発着があるのは、東京貨物ターミナル駅、川崎貨物駅、横浜羽沢駅、相模貨物駅、三島駅、沼津駅、吉原駅、富士駅、静岡貨物駅、西浜松駅、名古屋貨物ターミナル駅、岐阜貨物ターミナル駅、梅小路駅、大阪貨物ターミナル駅、梅田駅の15駅である。

なお首都圏（小田原駅以東）および大阪付近（茨木駅 - 尼崎駅間）では、貨物列車は旅客列車とは別の専用の線路を走行し（貨客分離）、特に東戸塚駅以東と新大阪駅 - 尼崎駅間では走行経路も旅客列車とは異なっている。また名古屋駅 - 尾張一宮駅間では通称稲沢線と呼ばれる貨物専用の線路が並行し、名古屋貨物ターミナル駅や中央本線・関西本線方面へ乗り入れる貨物列車が走行する。