大垣はかつて、関ヶ原越えの補助機関車の基地として、また現在は列車のねぐらとして、この駅を始発とする大阪・姫路方面や豊橋・浜松方面に向かう列車もあり、運行上、大きな役割を持っている。そんな大垣車両区や養老鉄道を横目に見て進むと、南荒尾信号場を通過する。ここからは美濃赤坂への支線が分岐し、その支線上にある荒尾駅を見ることができる。美濃赤坂への列車は荒尾を過ぎると、工場の横を低速で走り、やがて美濃赤坂駅に到着する。美濃赤坂駅からは貨物線の西濃鉄道が延びている。

南荒尾信号場では下り線が2本に分岐する。大垣から関ヶ原までは急勾配が続き、戦時中の輸送力増強の一環として勾配を10‰に緩和した下り線が新設され、特急列車や貨物列車などはこちらを利用する。現在でも迂回線が本線であり、一見すると本線のように見える下り線は「垂井線」と呼ばれる支線である。この区間にはかつて、新垂井駅があり、下り列車しか停車しない駅として有名だったが、1986年に廃駅になっている。普通列車は「垂井線」を進み、25‰の急勾配を駆け上がり、再び下り本線が寄ってくると関ヶ原駅に着く。

関ヶ原はこの先の米原同様、交通の要衝である。東海道新幹線、旧中山道、国道21号線、名神高速道路を東海道本線の車窓から見ることができる。この関ヶ原から米原までの区間は、東海道本線の中では線形が悪く、過去2回の線路付け替えで現在のルートになった。

柏原の手前にある旧中山道の今須宿は、美濃と近江の境にあり、寝物語の昔話が残る。列車も滋賀県に入る。柏原からは周囲も開け、醒井養鱒場の最寄駅である醒ヶ井駅付近では間近に伊吹山の山肌が見える。この伊吹山は石灰岩の産地で、山麓には住友大阪セメントのセメント工場があり、かつて、一つ手前の近江長岡駅から工場への専用線が延びていた。この付近はまた豪雪地帯の一つとしても知られる。

伊吹山を背にしながら近江盆地の田園地帯に入ると、北陸自動車道と国道8号線を潜り、まもなく北陸本線や東海道新幹線が合流すると、JR西日本区間との境界駅である米原駅に到着する。