鎌倉新仏教派の法然上人も流刑されたことで有名。足利尊氏らの活躍で鎌倉幕府が滅亡して、後醍醐天皇の建武の新政が始まると、讃岐国には足利氏の一門である細川定禅が入った。以後、南北朝時代を経て室町時代を通じて、細川氏が守護大名として讃岐国を支配した。室町幕府内での政争に敗れて南朝に与した細川清氏は、従弟の細川頼之と戦い、敗れた（白峰合戦、現宇多津町・坂出市）。

讃岐国では、管領を務めた細川京兆家が室町期を通じて守護職を執った。このため、阿波国人と同様に讃岐国人も中央へ出る機会が多かった。戦国時代初期には讃岐国人と思われる香西氏が山城国守護代を務めるなど重職にも就いた。

戦国時代には讃岐では東に安富氏、西に香川氏が割拠し、両者中間の香川、阿野、鵜足郡に中小豪族が並立していた。この内、安富氏が三好氏の援助を受けた三木郡の十河氏によって滅びると若干の抵抗があったが讃岐国は三好氏の支配下に入った。

畿内で織田信長が天下統一事業を行っている頃、四国に置いては細川氏に代わり三好氏が台頭し、三好長慶は讃岐国の実質的支配者となる。戦国時代には長宗我部氏が三好氏の内乱に乗じて讃岐へ侵攻して平定される。豊臣秀吉が四国征伐を行うと讃岐へは宇喜多秀家を総大将とする豊臣軍が侵攻し、長宗我部元親が秀吉に屈服すると讃岐は仙石秀久に与えられ、その後は生駒氏が封ぜられる。当初は宇多津に拠点が置かれたが、後に讃岐国の中央に当たる高松に拠点が移された。