2001年、第1次小泉内閣において、民間人閣僚として経済財政政策担当大臣、2002年、第1次小泉内閣第1次改造内閣においても経済財政政策担当大臣に留任し、金融担当大臣も兼任する。2003年、第1次小泉内閣第2次改造内閣においても留任、内閣府特命担当大臣として金融、経済財政政策を担当。2004年7月、第20回参議院議員通常選挙に自民党比例代表で立候補し70万票を獲得しトップ当選（史上唯一人の現職民間人閣僚たる新人参院候補）<ref>ちなみに史上唯一の現職民間人閣僚たる新人衆院候補は1958年第28回衆議院議員総選挙・神奈川1区で自民党公認でトップ当選した藤山愛一郎</ref>。同年9月、第2次小泉改造内閣において、参議院議員として内閣府特命担当大臣（経済財政政策）・郵政民営化担当に就任。小泉内閣の経済閣僚として、日本経済の「聖域なき構造改革」の断行を標榜する。2005年9月、 第3次小泉内閣においても役職はそのまま留任。同年10月、第3次小泉改造内閣においては総務大臣兼郵政民営化担当大臣に就任。NHK民営化にも乗り出したが、首相の小泉純一郎が民営化に否定的な見解を示した為、頓挫する。2006年9月15日、任期を4年近く残し政界引退を表明。同年9月28日、参議院本会議で辞職許可（これに伴い神取忍が比例繰上当選）。同年11月1日、自民党党紀委員会において9月29日に提出していた離党届が了承された。さらに同日、慶應義塾大学に復帰することが明らかにされた。竹中が閣僚として参加していた期間の実績として「日本の一人当りGDP(為替レート, 購買力平価（PPP）ベース)」の推移を見てみると、就任前の 2000年には世界3位であったが、5位(2001年)、7位(2002年)、10位(2003年)、11位(2004年)、14位(2005年)、18 位(2006年)となっている。国連開発計画(UNDP) の人間開発指数（HDI : Human Development Index）の推移を見てみると、就任前に0.933(9位,2000年)であったものが、0.932(9位,2001年)、0.938(9位,2002 年)、0.943(11位,2003年)、0.949(7位,2004年)、0.953(8位,2005年)、となっている（2006年はまだ発表されていない）。「一人当りGDP」は下落したものの、HDIでみると国民の「平均寿命」と「識字率」に支えられて横這いで推移したことが見てとれる結果となっている。