銀行強盗では1866年10月、レキシントンの銀行を二人で襲撃し、2,000ドルを奪う。1867年3月にはリバティーのサヴァンナの銀行を襲いながら、何も奪えずに逃走、同年5月のリッチモンドの銀行襲撃は成功し、4,000ドルを奪った上に八名を殺害した。その中にはリッチモンドの町長も含まれている。1868年3月はミズーリ州からケンタッキー州移り、ラッセルヴィルにおいて銀行を六名で襲撃して14,000ドルを強奪。1871年6月にはさらにアイオワ州へ逃れ、同様に40,000ドルを奪った上、広場で銀行を襲ったことを吹聴した上で逃走した。これら一連の事件に対して捜索隊が組織されたが、銀行の金利に苦しむ農民が銀行を敵視して匿ったことから、ミネソタ州に移るまで捜索隊に捕捉されることはなかった。だが、当時北部よりだったミネソタ州に移ってからは住民らの支援を受けられなくなり、1876年9月のノースフィールドファーストナショナル銀行の襲撃では見張り役が住民らの銃撃を受け、二名が死亡、一名が重症を負う結果を招いた。また、この逃走の際にジェシーらは銀行員の咽をナイフでかききって殺害しており、動けない相手への明らかに必要のない殺人が知れ渡ったことでジェシー兄弟の名声を地に落とした。

最初の銀行強盗を行ったのは1873年7月、ジェシー兄弟を含む七名はアイオワ州のシカゴ・ロックアイランド太平洋鉄道の列車を襲い、2,000ドルを奪った。レールを緩め、綱を引いて脱線させた上での犯行だった。兄弟が本来狙ったのは金塊を輸送する列車だったが、その列車は犯行の前に通過していたために現金輸送車の金庫と乗客の金品を奪うことしかできなかった。なお、この脱線により機関士一名が死亡している。1874年1月にはミズーリ州のセント・ルイスにあるギャッヅヒル駅に乗り込み、駅員を脅してアイアン・マウンテン鉄道の列車を強制的に停めさせ、乗客と金庫から現金を強奪した。その被害額は2,000ドルとも22,000ドルともいわれている。この時、ジェシー兄弟は乗客の手を調べて労働者と女性から金品を奪わなかったため、新聞に「奪うのは労働者と貴婦人からではなく、シルクハットの紳士から」という記事が掲載された。だが、これらの銀行強盗はより強力な追っ手を招くことになり、私立探偵社ピンカートン探偵事務所が追跡の末にジェシー兄弟の仲間のジョン・ヤンガーを同年3月に殺害し、ジェシー兄弟は次第に追い詰められていく。1876年7月のミズーリ州オターヴィルでも列車強盗が行われたが、これ以降、ジェシー兄弟は列車強盗に参加していない。