1492年のクリストバル・コロンによるアメリカ大陸到達後、16世紀初頭の1519年にスペイン人エルナン・コルテス (Hernán Cortés) がメキシコに上陸した。コルテスら征服者達は、アステカの内紛や、神話の伝承を有利に利用して戦闘を行った末に、テノチティトランを征服し、1521年に皇帝クアウテモックを処刑してアステカ帝国を滅ぼした。

アステカを滅ぼした後、スペイン人達はこの地に「ヌエバ・エスパーニャ副王領（新スペイン）」を創設し、ペルー副王領と並ぶインディアス植民地の中心として、滅ぼされたテノチティトランの上にメヒコ市が築かれた。