明治維新を迎えると、天皇は京都御所を出て江戸に移ることとなった（東京行幸・東京奠都）。江戸は東京と改名され、国家機関も東京に置かれた。人材・産業の流出など畿内では衰亡の危機との危惧論も出されたが、1897年の京都帝国大学（現京都大学）の創立を初めとして、文化の拠点として復興が行われた。大阪に改称された大坂は、一時は大名貸しの破綻による経済後退もあったが、引き続き経済と工業の中心地となった。幕末に海軍操練所が置かれて維新直前に開港した神戸は明治20年代末には東洋最大の港湾都市へと発展する。

廃藩置県では、一時堺県・大阪府に統合された奈良県が1887年に再分割された時点で、現在の大阪府、京都府、兵庫県、和歌山県、奈良県、滋賀県、三重県の枠組みが形成された。1876年8月から1881年2月まで嶺南地方（現在の福井県南部）が滋賀県に編入されたこともあった。

交通面では、近畿地方各地を結ぶ鉄道が官民両者によって建設されるが、京阪神の都市間では電鉄会社が中心となって鉄道整備や多角化事業を活発に競い合い、近畿地方は長年「私鉄王国」と呼ばれることとなった。軍事面では、日本海沿岸の舞鶴に海軍の拠点（舞鶴鎮守府）が置かれた。

明治20年代末以降は京阪神に富裕層が集まり、関東大震災による東京の衰退もあって、昭和初期まで東京に並ぶ日本の文化・経済の拠点として多くの文化人・経済人を輩出した（阪神間モダニズム）。しかし昭和10年代に戦時体制がとられてからは有力企業や資本家の東京への移動が始まる。

第二次世界大戦の戦災を受けるも、高度経済成長期には1963年7月に名神高速道路が開通、1964年10月に東海道新幹線が開通し、1970年に日本万国博覧会（大阪万博）が開かれ、1970年代に神戸港が世界一のコンテナ港となるなど復興を遂げた。南関東に次ぐ日本第2の経済圏を形成するが、オイルショックやバブル崩壊、阪神・淡路大震災などの影響や近年顕著化している東京への一極集中などによって近畿地方の経済地位の地盤沈下が発生している。