江戸時代になり政治の中心は江戸へ移ったものの、京と大坂を中心とする「上方」は依然文化・経済の先進地域として繁栄した。西廻り航路を通じて日本海沿岸から瀬戸内海沿岸の物資が集積する大坂は「天下の台所」と呼ばれる日本最大の商都に成長し、その経済力を背景に元禄文化が開花する。井原西鶴や近松門左衛門、坂田藤十郎などがその代表的人物である。また伊勢国と近江国からは有能な商人が輩出され、「伊勢商人」「近江商人」として名を馳せた。

江戸中期になると文化・経済の重心が次第に江戸へ移り始める。江戸町人と上方町人との間で文化対立意識が生じるようになり、ステレオタイプな「関西人」（当時の呼称は「上方者」）像が形成され始める。また大坂を中心とする地域が「関西」と呼ばれるようになるのもこの頃からである。

近畿地方における有力な藩としては、徳川御三家の紀州藩（紀州徳川家、56万石）や彦根藩（井伊家、35万石）や姫路藩（池田家、52万石）などがあった。紀州藩は西日本の鎮として睨みを利かせ、彦根藩は中山道沿線を領地として京都に対する備えとして、姫路藩は瀬戸内海に面する山陽道沿いを領地とし西国に対する備えとして、配置されていた。3藩とも幕府にとって重要な存在であったため、居城の和歌山城と彦根城と姫路城は大きな規模を誇っている。

幕末には京都が維新に向けた重要な舞台となり、二条城で大政奉還が行われた。