この路線は1911年5月1日に全通（東京駅乗り入れは1919年3月1日）して以降、東京 - 塩尻 - 名古屋間を通しで運行された列車は、東京側の列車発車駅であった飯田町駅（現：東京都千代田区飯田橋・ホテルメトロポリタンエドモント付近。飯田橋駅も参照のこと） - 名古屋駅間を1938年まで運行された夜行普通列車701・702列車（列車番号は何度か変更され、末期は813 - 410列車・423 - 324列車と塩尻駅でそれが変わり、更に名古屋行きは甲府駅始発で、いずれも松本駅・長野駅方面の列車と塩尻駅まで併結していた）が唯一の例とされている。

ただし、東京側からの東西直通運転自体は第二次世界大戦期間中の一時中断（1938年 - 1945年6月）を経て始発駅を飯田町駅（1933年に貨物専用駅になった為）から新宿駅に変更して1956年頃まで続いた。

また、1954年 - 1961年には準急「きそ」の一部の車両が名古屋駅 - 新宿駅間を直通運転していた。

その後、1965年頃 - 1974年頃の毎年夏季に名古屋駅 - 茅野駅もしくは小淵沢駅間（一部の列車は小海線や飯田線に直通）で東・西線直通運転を実施しており、この頃から途中の観光地への直通を主眼に置くようになる。

1982年5月17日の塩尻駅改修（それ以前の東京方向と名古屋方向と直通する形から東京・名古屋方向と篠ノ井線方向へ直通する形となった）後は以下の列車が運行された。以降は、以下の例や貨物・団体専用列車を除き東西直通運転される列車は存在しない。

• 1986年7月運行

  急行「たてしな」（名古屋駅 - 小淵沢駅間）

  定期列車としては、1964年 - 1978年に新宿駅（上野駅から発車された列車もあった） - 上諏訪駅（後に岡谷駅まで延長）間で運転された急行列車の名称であった。

• 2001年9月運行

  特急「あずさ木曽」（東京駅 - 上松駅間）