前漢の宣帝の時に派遣された携家がここに軍を屯田させ、耕作と守備を行った。元帝の時に「地勢高敞，人庶昌盛」と言われた高昌壁（あるいは高昌塁）と呼ばれた軍事基地が作られた。ここの長は「戊己校尉」と呼ばれ、高昌を管理した。後漢、魏、西晋の時代にも同様の制度が踏襲されている。ただし一時期涼州敦煌郡に属していたこともある。

西晋から五胡十六国時代にかけて、この地の社会経済は発展した。

327年、五胡十六国時代の前涼支配下で、戊己校尉である趙貞が謀反を起こしたため、張駿がこれを鎮圧し、その機会に高昌郡が設置され、いくつかの県に分けられた。その後、前秦、後涼、西涼、北涼の支配を経る。

北涼の時代、北涼の王族沮渠氏が支配していたが、460年、柔然により滅ぼされ、闞伯周が高昌王国を建国した（闞氏高昌）。闞伯周の死後、子の闞義成が王位を継いだが、兄の闞首帰が弟を弑して王位を奪った。さらに闞首帰も高車王の阿伏に羅所で殺され、その後は張孟明（張氏高昌）、馬儒（馬氏高昌）が相次いで王位に就くが、いずれも国人に弑された。

高昌の国人は馬儒の長史であった麴嘉を支持し、麴氏高昌が建てられた。麴氏高昌は比較的長期にわたって政権を保った。エフタルが焉耆国を攻撃した際、麴嘉が介入して次子を焉耆国王として送り込み、最大版図をきずいた。隋の開皇年間、突厥の攻撃を受けた。609年には隋に朝貢して、隋の高句麗遠征の際には兵を出している。唐代の626年、11代目高昌王麴文泰が唐を訪れている。

その後、麴文泰が西突厥と同盟したのを機会に、唐の太宗は侯君集、薛万均らを派遣して、640年には高昌国は滅ぼされ、高昌県が置かれた。

756年に起こった安史の乱の後、唐の支配力が低下し、840年には漠北（タクラマカン砂漠北部）の天山ウイグル王国の支配下となる。宋の建隆年間、高昌のウイグルが朝貢している。明の永楽年間には中国側から火州と呼ばれ、1409年、1413年にも朝貢している。1414年には明の陳誠がこの地に派遣されている。明の英宗年間に吐魯番に併合された。