第四共和制が成立すると、1947年マンデス＝フランスは国民議会議員となる。第四共和制下でマンデス＝フランスに最初に組閣の機会が訪れたのは1953年ルネ・マイエール内閣崩壊のときであったが、このときは多数派を形成することが出来ずジョゼフ・ラニエル内閣が成立した。この時期のフランス政治における最大の課題は外交・対外政策をめぐる諸問題であった。なかんずくフランスにとって最大の課題はインドシナ問題とアルジェリアを中心とする北アフリカ問題であった。

第二次世界大戦後、フランスはフランス領インドシナをめぐり、第一次インドシナ戦争を開始する。フランスがアメリカの支援を受けたのに対し、ベトミン（ヴェトミン、ベトナム独立同盟会）は中国から支援を受けて両者の闘争は深まった。マンデス＝フランスは1950年から一貫してフランス植民地主義の批判者であった。1954年5月ディエンビエンフーの戦いでフランス軍は決定的な敗北を喫する。ラニエル内閣が戦争継続路線を採ったことに対して、マンデス=フランスはこれを激しく攻撃し、ラニエル内閣を崩壊に追い込んだ。1954年6月19日ルネ・コティ大統領は、マンデス＝フランスに組閣を要請した。こうして成立したマンデス＝フランス内閣には、後に社会党から大統領となる若き日のフランソワ・ミッテランが内務大臣として入閣している。