第二次世界大戦が始まると、空軍に志願した。1940年フランスはナチス・ドイツに降伏し、ヴィシー政権が成立すると、1941年5月マンデス＝フランスは逮捕され、裁判で禁固6年、軍籍剥奪、10年間の市民権剥奪の判決を受ける。しかし、6月脱出に成功したマンデス＝フランスは1942年始めイギリスに亡命し、シャルル・ド・ゴール率いる自由フランスに参加、空軍に志願し「ロレーヌ爆撃隊」隊長を務める。その後、アルジェに国民解放委員会（CFLN）が置かれると財政担当委員に任命され、1944年ブレトンウッズ会議では、フランス代表となり、戦後の国際金融制度について列国と協議に当たった。

1944年9月パリが解放され、ド・ゴールを首班とする臨時政府が樹立されると、マンデス＝フランスは国民経済相に就任する。しかし、臨時政府内で物価統制をめぐり、ルネ・プレヴァン蔵相と対立し、ド・ゴールがプレヴァンを支持したため1945年辞職した。尤も、ド・ゴールはマンデス＝フランスの国際経済・金融面での能力を惜しみ、国際復興開発銀行総裁や国連経済社会理事会フランス代表に推している。