フロイトは第一時世界大戦後、多数の患者を診ることになった。

1923年（67歳）、喫煙が原因とみられる白板症（ロイコプラキア）を発症、以後死に至るまで口蓋と顎の癌手術を33回も受ける。16年間に及ぶ闘病生活にもかかわらず、強靭な精神力から著述、学会、患者治療に超人的活動を続けた。

1938年（82歳）、アドルフ・ヒトラー率いるナチス・ドイツがアシュケナジーを学会から追放した時、ユングは自身が会長を務める『国際心理療法医学会』の会員としてドイツ帝国内のアシュケナジー医師を受入れ身分を保証すること、学会の機関紙にアシュケナジーの論文を自由に掲載することの２点を決定し、フロイトに打診した。だが、フロイトは「敵の恩義に与ることは出来ない」と言って援助を拒否、この為、アシュケナジーの医師たちは仕事を失い、強制収容所のガス室に送られ亡くなった。フロイト自身はロンドンに亡命したが、この亡命に関しては、弟子たちがしきりに勧めていたものの、フロイト本人は最後まで逃亡に反対していたという証言がある。

1939年（83歳）、末期ガンに冒されたフロイトはモルヒネによる安楽死を選択し、ロンドンで生涯を終えた。最後の日々を過ごした家は、現在、フロイト博物館になっている。

フロイト自身の子供たちのなかで、アンナ・フロイトが父の仕事を引き継ぎ、児童心理学の世界で活躍し、これが晩年のかれの慰めのひとつになった。