F/A-18はこれまで多くの戦争や紛争に派遣されているが湾岸戦争、イラク戦争が特に著名な活動といえる。

湾岸戦争ではアメリカ海軍やアメリカ海兵隊のF/A-18A、F/A-18C、F/A-18Dが活躍した。前方監視赤外線システムとレーザー照準装置などによって正確に探知した目標に対して電子光学誘導 (テレビ誘導) 兵器による攻撃を行った。アメリカ海軍やアメリカ海兵隊のF/A-18は主に艦上から発進したが、任務の大半は地上目標への攻撃だった。湾岸戦争の際には多国籍軍によっても使用された。

またコソボ紛争ではアライド・フォース作戦に参加しB-52戦略爆撃機の護衛などにあたった。