小泉政権末期の早い段階から自民党内の「ポスト小泉」の最有力候補の一人と言われ、2005年10月31日付で発足した第3次小泉改造内閣では内閣官房長官を務める。

2006年9月1日に自民党総裁戦への出馬を表明。憲法改正や教育改革、財政健全化に取り組む方針を示す。また、総裁選に当選し次第、所属する派閥の森派を離脱する考えを示した。

2006年9月20日、小泉の任期満了にともなう総裁選で麻生太郎、谷垣禎一を大差で破って自由民主党総裁に選出、9月26日の臨時国会に於いて内閣総理大臣に指名される。戦後最年少で、戦後生まれとしては初めての内閣総理大臣であった。