1997年12月20日、写真週刊誌「フラッシュ」により不倫疑惑が取り沙汰されたことに対して「死をもって潔白を証明する」とのワープロ打ちの遺書を残し、伊丹プロダクションのある東京麻布のマンションから投身自殺を遂げた。伊丹十三の死を知った宮本信子は立ち上がれないほど憔悴しきってしまったという。

なお、この自殺について、伊丹が当時準備していた映画の題材などと関連付けて自殺であったかどうかについて多くの疑問がなげかけられている。<ref>http://kajipon.sakura.ne.jp/haka/h-ckantoku.htm(http://kajipon.sakura.ne.jp/haka/h-ckantoku.htm)#itami</ref>