初先発となった東京ドームでの4月7日の日本ハム戦では155km/hの直球を披露、8回2失点の好投で初勝利を記録し、まさに鮮烈なデビューを飾った。その試合での片岡篤史の豪快な空振りはプロでも変わらぬ“怪物”ぶりを示す映像資料として現在でもよく放送される。同じ試合で、マイカ・フランクリンへの投球が胸元の際どいコースに行き、フランクリンが怒りをあらわに詰め寄ったが、それに動じた様子を見せないなど、強心臓ぶりも見せた。

同年4月21日の千葉ロッテマリーンズ戦では黒木知宏と投げ合い、0-2で惜敗。この試合後に「リベンジします」と宣言した松坂は、4月27日のロッテ戦で再び黒木と投げ合い、1-0でプロ初完封を記録しリベンジを果たした。このことから、松坂の「リベンジ」は、プロ同期で同じく鮮烈なデビューを果たした上原浩治（読売ジャイアンツ）の「雑草魂」とともに同年の新語・流行語大賞の年間大賞に選ばれている。

5月16日のオリックス・ブルーウェーブ戦では、すでにプロ野球界において孤高の存在であったイチローとの初対決が話題となったが、イチローを3打席連続三振（1四球）とほぼ完璧に抑えた。試合後のヒーローインタビューでは「自信から確信に変わった」と語った。7月24日に行われたオールスター第1戦に先発して3イニングを投げ、高卒新人としては史上最多となる5奪三振を記録。3回表に味方の失策によって2点を失い、自責点0ながら敗戦投手となったものの、この試合の優秀選手賞に輝いた。オールスター新人賞も受賞した。

また、シドニーオリンピックの野球アジア予選に参加し、9月15日の台湾戦に先発。古田敦也（ヤクルトスワローズ）とバッテリーを組み、1失点完投勝利を挙げて日本の五輪出場に大きく貢献した。

1年目は結局16勝を挙げて最多勝。高卒新人としては史上初となるベストナイン、ゴールデングラブ賞の受賞を果たし、高卒新人の投手としては堀内恒夫以来、33年ぶりとなる新人王に輝くなど、その実力を見せ付けた。

は、津野浩以来、15年ぶりに10代での開幕投手を務めた。プロアマ混成のシドニーオリンピック野球日本代表に選ばれ、まず9月17日のアメリカ戦に先発。10回2失点の好投を披露するも、チームは延長13回サヨナラ負け。中5日で先発した9月23日の韓国戦では、初回から4点を失うものの、その後は立ち直り、計161球を投じて9回5失点にまとめるも、またしてもチームは延長の末に敗れた。中3日で再び韓国と対戦した9月27日の3位決定戦では、具臺晟と投げ合い、0-0の投手戦が続いたが、8回裏に李承燁に痛恨のタイムリー二塁打を打たれるなどし、3失点完投負け。好投も報われず、日本は五輪野球で初めてメダルを逃す結果となった。

シーズンでは小野晋吾（ロッテ）との最多勝争いを制して14勝を挙げ2年連続の最多勝に輝いたが、不祥事が発覚し、オフに世間からバッシングを浴びることになる（エピソード参照）。

にも15勝を挙げ最多勝を獲得したが、高卒の新人年から3年連続での獲得は史上初である。また沢村賞を受賞したが、15敗と負け数も多かったため、選考委員からは反対意見も出た。結局、両リーグで唯一の15勝投手であることや、240回1/3という圧倒的な投球回数などが評価されての選出となったが、2年連続での「該当者なし」という事態は避けたいという思いも選考委員にはあったと思われる。藤田元司委員長（当時）は、「松坂の150キロを越える豪速球は沢村さんをほうふつさせる。将来の松坂に対する期待を含めて選んだ」とコメントしている。

は開幕6連勝という順調なスタートを切ったが、5月13日の大阪近鉄バファローズ戦で右ひじを痛め、何度か復帰するものの、本来の投球は戻らずに長期離脱。日本シリーズでも巨人打線に打ち込まれて2敗するという悔しいシーズンとなった。

は前年の怪我から奮起し、自己最多タイ（当時）の16勝を挙げ、自身初めて最優秀防御率のタイトルも獲得した。アテネオリンピックの野球アジア予選では、11月6日の台湾戦に先発し、7回無失点の好投で勝利。五輪出場の条件である2位以内をほぼ決定づけ、大会の最優秀投手にも選ばれた。

7月10日のオールスター第1戦で2番手として登板し、2イニングを無安打無失点で4奪三振という好投を披露し、自己最速タイとなる156km/hも記録した。本塁打を2本以上打った選手がいなかったこともあり、松坂がこの試合のMVPに輝いた。

同年のアテネオリンピック野球日本代表に選ばれ、8月17日（現地時間）のキューバ戦に先発。4回にユリエスキー・グリエルの打球を右腕に受けるアクシデントに見舞われるも、8回まで無失点に抑える力投を披露し、完封も期待された。結局、9回に3点を失ったものの、石井弘寿（ヤクルト）のリリーフで逃げ切り、松坂は五輪での初勝利を手にした。中5日で先発した8月24日の準決勝・オーストラリア戦では、8回途中まで1失点の好投も報われず、0-1で惜敗して金メダルの夢はついえた。チームは翌日、カナダとの3位決定戦に勝利したため、松坂は銅メダリストとなった。

レギュラーシーズンは2位に終わったが、この年から導入されたプレーオフの第1ステージで3位の日本ハムと対戦。第1戦では、8回途中7失点と打ち込まれたものの、打線の援護で勝利投手となった。福岡ダイエーホークスと争った第2ステージでは第2戦に先発し、完封ペースだったが、打線の大量援護もあり、6回無失点で余力を残して降板。これが功を奏し、最終の第5戦に中3日で先発が可能となって、6回1失点の力投を見せた。勝利投手にはなれなかったものの、チームは延長10回の末に4-3で勝利し、リーグ優勝を果たした。

中日ドラゴンズとの日本シリーズでは、まず第2戦に先発。立浪和義に同点3ラン本塁打を打たれるなどし、6回1/3を8失点で敗戦投手。2勝3敗と王手をかけられた第6戦では、苦しみながらも8回2失点でしのぎ、勝利投手となって逆王手をかけた。翌日の第7戦には中継ぎで3番手として登板し、1イニングを無失点に抑えて日本一に貢献した。この直後に柴田倫世との結婚を発表した。

また、同年11月11日の日米野球第6戦に先発し、1失点完投勝利。アメリカ選抜チーム相手の完投勝利は、荒巻淳（毎日）以来、51年ぶり史上2人目の記録となった。

5月18日のセ・パ交流戦・阪神タイガース戦でプロ野球選手として阪神甲子園球場で初登板。高校時代には同球場で15連勝、被本塁打0という記録を持っていたが、桧山進次郎に先制2ランを浴び、試合も2-3で惜敗。甲子園での被本塁打0という記録は途絶え、連勝記録も15で止まった。

同年の防御率が2.30と優れていたにもかかわらず、14勝13敗と負け数もかなり多かった。打線の援護が少なく、野手の失策も多かったため、松坂が6月27日の日本ハム戦後に「球際に弱い選手が多い。僕も含めてですが、一つ一つのプレーが軽すぎる。若い選手が多いんだから、もっとガムシャラにやってほしい」と野手批判ともとれる発言をした。後日、野手ミーティングに参加してお詫びしたという。評論家からは「打線の援護がないのは、投球のリズムが悪いからだ」と度々指摘されており、本人も自覚して改善を目指し、翌2006年にその効果が表れたようである。

、第1回ワールド・ベースボール・クラシック（WBC）に日本代表として出場。3月4日の台湾戦では4回1失点、3月14日のメキシコ戦では5回無失点、そして3月20日のキューバとの決勝戦では、試合前に首を痛めながらも気合の投球で4回1失点に抑え、先発したすべての試合で勝利投手になった<ref>WBCには球数制限があったため、先発勝利の条件が5イニング以上という規定がなかった。</ref>。結果的に、大会最多となる3勝、防御率1.38という成績が高く評価され、大会の最優秀選手（MVP）に選ばれた。

同年6月9日のセ・パ交流戦・阪神戦で1失点完投勝利を収め、高校時代に大活躍した甲子園でのプロ初勝利を記録し、自ら本塁打も打った（バッティングで後述）。また、6月16日のセ・パ交流戦・横浜戦で、江川卓（所要193試合）を抜きドラフト制度導入後最速（191試合）の100勝を達成する（その後、同年8月25日に上原浩治が同じ191試合での100勝を阪神戦にて達成し、松坂の記録は最速タイとなった）。

10月7日、ソフトバンクとのプレーオフ第1ステージ初戦に先発。厳しい内角攻めで4死球を与えたが、斉藤和巳との熾烈な投げ合いを制し1-0で完封勝利を挙げる。チームはその後2連敗し第1ステージで敗退したため、この試合が松坂の渡米前の最後の公式戦となった。

シーズン終了後、ポスティングシステムを利用してボストン・レッドソックスが5111万1111ドル11セント（約60億円）で独占交渉権を獲得し、契約に至った。AP通信によると、契約内容は6年総額5200万ドル（約61億円）<ref>契約金が200万ドル、年俸は2007年が600万ドル、2008～2010年が各800万ドル、2011～2012年が各1000万ドル、と報じられている。</ref>。1998年の夏の甲子園よりレッドソックスは松坂に注目しており、同球団のスカウトが決勝戦の試合を観戦していた。レッドソックスファンであるクリストファー・ヒル国務次官補は、六カ国協議が行われる北京への出発前に記者会見で「今日のマツザカの交渉はどうなった？」などと交渉の行方を気にかけていた。