第二次世界大戦では駆逐艦は対空・対潜が主任務となった。このため駆逐艦は主砲を対空砲または両用（対空・対艦両用）砲とし、多数の爆雷を搭載し、対空レーダーや対潜音響兵器が必需装備となった。

大戦中、アメリカは、4クラス340隻の艦隊型駆逐艦及び500隻を超える護衛駆逐艦を就役させ、ドイツのUボートから船団を守り、日本の航空機に対抗した。大量生産に適した設計がなされ、簡素な構造で設計された。日本海軍は、日露戦争のような艦隊決戦を想定した艦艇を建造しており、排水量の割りに砲撃力と雷撃力に優れた艦艇ではあったが、製作に手間がかかった。戦争末期には大量損失を補うために戦時急造型の駆逐艦(松型駆逐艦)を建造した。太平洋戦争で手を広げすぎた日本は、アメリカ軍の目を逃れて南方諸島へ物資を送るために高速の駆逐艦を利用した（下記「駆逐艦による輸送」参照）。駆逐艦同士の戦いにおいては帝国海軍が勝利を収めた例は少なくないが、駆逐艦が戦争の趨勢に関わることはなかった。また空母護衛用に対空能力を重視した(秋月型駆逐艦)も建造されたが、最低限の雷撃能力は残された。大戦末期にはレーダーと航空機の発達のために、日本の駆逐艦の中には既存の砲塔を撤去し、機関砲などを増設する動きもあった。

駆逐艦の対潜艦艇としての位置付けはこの戦争以降後退した。イギリス海軍は駆逐艦よりも排水量の少ない対潜艦艇であるコルベットやフリゲートを建造するようになった。これらの艦艇は魚雷を搭載しないこと除けば駆逐艦と大した変わりはなかった。