1820年にアッパー・カナダ（現在のオンタリオ州）キングストンに移民し、1834年に弁護士として開業。その後すぐ連合カナダ（Province of Canada）議会に議員として選出され、1847年には当時のドレイパー（William Henry Draper）政権で歳入役（receiver-General）に任命される。1854年自由保守党設立、新政権誕生に寄与し、司法長官（Attorney-General）に任命され、しばしば首相よりもリーダーシップを発揮することも多かった。その後の選挙でケベック州のエティエン・パスカル・タッシェと共に1856年〜1857年の「連合カナダ共同首相」（Joint Premier of the Province of Canada）に選出された。タッシェはその後辞職し、ジョルジュ・エティエン・カルティエに引き継がれた。このマクドナルド＝カルティエ政権は1858年の選挙で敗北し下野したが、当時のカナダ総督がカルティエを上級首相に任命したので、カルティエはマクドナルドともに共同上級首相となった。マクドナルドはカナダ内の植民地間の通信制度及び長距離鉄道の敷設に尽力。この共同政権は1862年に再び選挙で敗北、下野し、マクドナルドは野党のリーダーとして務めた。