同じころ、ジェノヴァ商人のクリストファー・コロンブスは西周りインド航路を開拓しようと1484年、ポルトガルに航海の援助をもちかけた。既にアフリカ航路を開拓しインドまで今一歩に迫っていたポルトガルはこれを拒否する。

ポルトガルに遅れをとっていたスペインは1486年、カスティーリャ女王・イサベルとその夫・フェルナンド5世（アラゴン王としてはフェルナンド2世）がコロンブスの計画を採用し1492年、旗艦サンタ・マリア号に率いられた船団がバルセロナ港から西に出港した。1492年10月12日、西インド諸島に属するバハマ諸島に到着したコロンブスは翌年スペインに帰還して西回りインド航路を発見したと宣言した。

しかしコロンブスの航海はガマがポルトガルにもたらしたような成果をスペインにもたらすことはなかった。当時のアメリカ大陸は未開の地であり金銀のほか交易に値するものはほとんどなかったうえ、コロンブスが発見したのはアメリカ大陸から遠く離れた群島にすぎなかったからである。頑固で自信家のコロンブスの能力に疑念を抱いたスペイン王は、植民地における反乱や原住民への虐待を理由にコロンブスの権限を剥奪し牢獄に繋いだことさえあった。1501年、アメリゴ・ヴェスプッチがバハマ諸島が北米大陸の東に位置する島々であることを明らかするに至って、コロンブスは詐欺師呼ばわりされ失意のどん底で死去することになる。

今日のアメリカ合衆国の隆盛から、コロンブスの功績はガマのそれをはるかに凌駕すると看做されている。だが、当時、莫大な実益が見込めるインド航路開拓の価値の方がより高く評価された。

進んだ文明国もなく交易品も限られていたアメリカ大陸において、約1世紀の間、スペイン人はインカやアステカを征服し原住民を牛馬のように酷使して略奪の限りを尽くし金銀を強奪した。アメリカ航路開拓に遅れをとったポルトガルも、1500年、カブラルがブラジルに到達しその地をポルトガル領に加えスペイン同様に原住民から富を収奪した<ref>ヨーロッパから喜望峰に至る航海は風向きの関係から大西洋をブラジル沿岸近海まで大きく西に迂回するのが効率的である。このことからポルトガルは1490年代までにブラジルを発見していた可能性が高いとする説がある。アメリカ大陸の発見を公表しなかった理由は、スペインに先んじてインド航路開拓を達成したポルトガルがスペインをはじめとするライバル国に交易の実益を奪われないように、この迂回航路の存在を国家機密にしていたという。 </ref>。