『赤・緑』のマイナーチェンジ版で、アニメ効果で人気を集めたピカチュウを最初のポケモンとしてゲームを始めるバージョン。通称『ピカ版』『黄（開発段階での仮名称。英語では『Yellow』が正式名称）』。劇場アニメ第1作の公開記念に発売された。ゲームからアニメに発展したものが本作のモデルになっており、いわばフィードバックの様相を呈した、ゲームとしては異例の作品となった。初めのポケモンは必ずピカチュウ（ライバルは必ずイーブイ）となる。このピカチュウは特別なものとして扱われるようになっている（後述）。ポケモンのグラフィックはほぼ全てが一新される。

基本的なストーリーは『赤・緑』と全く変わりないが、一部のロケット団員がアニメ版オリジナルキャラクターのムサシとコジロウを思わせるものに差し変わっていたり、『赤・緑・青』で初めに選ぶポケモンが全て仲間になるなど以前のバージョンにはなかったイベントが追加された。これらはいずれもアニメ版のストーリーに基づいている。さらに野生ポケモンの分布や無名の人物のセリフといった細部の要素まで、こと細かに設定を取り入れた作品となっている。このマイナーチェンジ版のイベント追加などのコンセプトは、以降のマイナーチェンジ版にも受け継がれている。

• 当時アニメのカントー編のストーリーが未完であったので、シナリオが進むに従ってアニメとの関連が薄れていく。例えばムサシとコジロウの場合、使用するポケモンはアーボ、ドガースとその進化系アーボックとマタドガス及びニャースのみであり、グレン島以降はアニメを意識した登場人物はほぼ見かけられなくなる。
• 『赤・緑』では最初のポケモンをどれにするかによってライバルのポケモンが変わるが、『ピカチュウ』ではライバル関連イベントの結果でイーブイの進化が3パターンに分かれる。

他、ジムリーダーのポケモンとそのわざ構成が大幅に変更されている。それ以外にも『青』でも見られたような細かい設定変更が本作でもなされている。ポケモン達のグラフィックが「アニメ塗り」調になったのを筆頭に、図鑑説明文、交換イベントなどが全て新しくなっている。さらに、ピカチュウをはじめ数種類のポケモンはレベルアップや技マシンで覚える技に追加や変更があり、多くは『金・銀』以降にも反映されている。例として、ピカチュウは「10まんボルト」「たたきつける」などを新たに覚えるようになり、これは『エメラルド』に至るまでの9作品で共通となっている。

また、本作同士の通信対戦の際に通常の「コロシアム」の他に「コロシアム2」を選択することができ、実際のイベントや『ポケモンスタジアム』における公式ルールに即した対戦をすることができる。また同作品より前に発売されていたハード『ポケットプリンタ』にも接続可能で、ゲーム中のポケモン図鑑や手持ちポケモン、後述のミニゲームのハイスコア等が印刷出来る。

日本国外版である『Pokémon Yellow Version』はゲームボーイカラーに対応し、日本版をスーパーゲームボーイでプレイしたときと同様のカラー表示になる。また、このソフトは「最も早いミリオンセラー」としてギネスブックに登録されている。