CH-53の機体中央部左側に3基目のエンジンを増設した機体である。開発は1971年より開始され、1981年から部隊配備が開始された。エンジンが増設されるとともに、各エンジンの出力向上も図られている。そのため、ローターのブレード数が6枚から7枚に増え、直径も2m拡大された。テイル形状も変更され、テイルローターは左側に20度傾けられた。

アメリカ海兵隊やアメリカ海軍では輸送目的に使用しているが、派生型として掃海用のMH-53E シードラゴンがある。MH-53Eは機体両側に大型のスポンソンを取り付けられているのが、CH-53Eとの大きな違いである。このスポンソンは燃料タンクであり、燃料搭載量は3倍近くに増加している。

MH-53Eはアメリカ海軍のほか、海上自衛隊、イラン海軍で使用している。海上自衛隊は、FMS（対外有償軍事援助）によって1989年から部隊配備を開始して11機を取得。1995年に事故により1機が失われ、残りの10機が岩国基地の第111航空隊で運用されている。当初南極観測船「しらせ」（初代）に搭載される「しらせ飛行科」の輸送ヘリ後継機として採用される予定だったが見送られた。海上自衛隊MH-53Eは近い将来退役が予定され、後継機はMCH-101に決定している。イラン海軍のMH-53Eはイラン・イラク戦争後はもっぱら輸送任務に使用していると見られている。