大阪府は、かつての令制国での和泉国、河内国、及び摂津国の東部にまたがる地域を占めている（なお、現在は越境合併により丹波国の一部も含む）。古代から瀬戸内海を経る航路の終着点として住吉大社（大阪市住吉区）近くのの住吉津が機能しており、住吉津は大和王権と深いつながりがあり、住吉津を管理していた住吉大社は大和王権直属の社だった。大仙陵古墳（仁徳天皇陵。堺市）を始めとする百舌鳥古墳群や古市古墳群等大小多数の古墳が河内地域を中心に造営されたのはこの時期である。日本最古の官寺である四天王寺（大阪市天王寺区）が593年に造営され、また大化の改新後に即位した孝徳天皇の難波長柄豊碕宮（大阪市中央区）は日本最初の本格的な首都とされる。その後も聖武天皇の難波京などのように都や副都が度々置かれていた。

平安時代においては、淀川の河口に位置するこの地は京都と水運で結ばれ、この水運を介しての関係はその後明治時代に鉄道が敷設されるまで続くことになる。平安時代初期に征夷大将軍の坂上田村麻呂の三男の坂上広野が摂津国住吉郡平野庄（大阪市平野区）の領主となり、その子孫といわれる坂上氏の一族が中世の平野の自治を担った。

平安中期になって、源満仲の長男頼光が摂津の多田（現兵庫県川西市付近）を、三男頼信が河内の壺井（現在の羽曳野市）をそれぞれ拠点とした。この内、頼信の河内源氏が有力となり、頼信の孫の「八幡太郎」として知られる源義家は坂東武者を従えて武家の棟梁となり、大阪府の南河内は武家の中心地となる。この源義家の四代後の子孫が鎌倉幕府を開く源頼朝である。また、源頼光にはじまる摂津源氏の郎党で、嵯峨源氏の源融の流れを汲む渡辺綱を祖とする渡辺氏は、現在の中之島近くの渡辺津を本拠地とした。

平安時代後期には、河内の中部にあった元春日とよばれた枚岡神社の神主から武士団となった水走氏一族がでて、大和川やその支流の水運を支配して大きな勢力となった。

鎌倉時代末期から南北朝時代にかけて、河内に悪党と呼ばれた在地豪族の楠木正成が出て活躍した。正成を初めとする楠木氏は南朝方の有力武将として河内により度々足利尊氏ら北朝と戦ったが、正成は湊川の戦いで、その子正行も四條畷の戦いで戦死するなどし、やがて勢力を弱めた。室町時代に入ると摂津・和泉には細川氏が、河内には畠山氏がそれぞれ守護に任ぜられた。ただ両家とも幕府の三管領家に名を連ねる家柄であり、実際の政務は配下の守護代が執り行うことが多かった。なお後に肥後国熊本藩々主となる細川氏は、和泉守護を務めた分家筋に当たる。

応仁の乱後、戦国時代に入ると、細川氏・畠山氏共に家督を巡る争いから混乱を極めた。この時期、堺は会合衆と呼ばれる富裕な町衆を中心として自治都市を形成しており、茶の湯などの文化を育てている。平野もまた坂上田村麻呂の子の坂上広野の子孫といわれる末吉氏を筆頭とする平野七名家を軸に町衆による自治都市として栄え、また摂津の石山には法華信者との争いから京都を去った浄土真宗の蓮如が石山本願寺を建立した。一方、新たにこの地域で力を持ったのは細川氏の家臣、阿波国出身の三好氏であり、一時は将軍の後ろ盾となるほどの勢力を誇ったものの、三好長慶の死後は矢張り家内の争いによって力を弱め、その後台頭してきた織田信長に屈服した。この地域における勢力を拡大する信長に対して浄土真宗の法主であった顕如は全国の信徒に蜂起を呼びかけ、また自らも石山本願寺に篭って織田勢と対決した。この石山合戦は十年にも及ぶが、最終的には1580年（天正八年）に本願寺を開け渡すことで終結を迎えた。

信長の死後その領土を継承した豊臣秀吉は、石山本願寺の跡地に自らの居城となる大坂城の築城を開始した。この城は淀川と大和川の河口である事に由来する地形を利用しており、城下町までも堀で囲って城の一部とする惣構の作りをした巨大なものであった。その無類の堅固さは大坂冬の陣で証明され、結局この時寄せ手は惣構内部に進入することができなかった。しかしその後の夏の陣までの間に堀は埋め立てられて城も機能を失い、この戦いによって豊臣氏は滅亡した。

江戸時代に入ると大坂は全国の経済・商業の一大中心地として繁栄し、「天下の台所」と称された。全国からの航路が集まる大坂には諸藩の蔵屋敷が立ち並び、また諸国からの物産の集積地でもあったためそれらを扱う大商人も登場した。中でも年貢米の集積地であった堂島では、世界初の公設先物取引所たる「堂島米会所」が開かれた。そうした環境の中で様々な芸術も成長・発展を遂げ、いわゆる上方芸能の形が出来上がっていった。この他にも、井原西鶴や近松門左衛門といった文筆家や上田秋成・富永仲基ら学者が多数出た。1837年（天保8年）に大塩平八郎の乱を起こした大塩平八郎もまた、市内で陽明学の私塾洗心洞を開いていた。幕末には緒方洪庵の適塾からは福澤諭吉などを輩出している。江戸時代に置かれた藩は幕府直轄として大坂城（摂津国）があり、高槻藩、麻田藩、河内国には丹南藩、狭山藩が、和泉国には伯太藩、岸和田藩があった。