クリストファー・コロンブスはこの島に1492年12月5日に到達し、1493年の2回目の航海では南東部のオサマ川河口に新世界最初のスペイン植民地を建設した。この植民地は1496年には新世界最初の西洋人による町・ヌエバ・イサベラとなったが、まもなくハリケーンで破壊されたため川の対岸にサントドミンゴの町を築いた。

アラワク系の先住民タイノ人はこの島をキスケヤ（Quisqueya、または Kiskeya、「すべての大地の母」の意味と推定されている）と呼んでいた。この名前はハイチ共和国とドミニカ共和国両方の地名に残っており、またドミニカ共和国の国歌は『キスケヤの勇敢な息子たち』（Quisqueyanos valientes）と呼ばれている。その他の先住民による島の呼び名にはアイティ（Ayiti、「高い山の土地」）やボヒオ（Bohio）などがあったが、アイティは、1804年のハイチ共和国独立の際に国名として利用された。ハイチは島中央の山脈の姿に由来し、もともと島全体の呼び名で西側のハイチ共和国側に限定されたものではなく、ドミニカ共和国のある東側もかつてはスペイン領ハイチと呼ばれていた。スペイン人はこの島を聖ドミニコにちなみサント・ドミンゴ島（Santo Domingo）と名づけた。ドミニカ共和国の名や島の西側に存在したフランス植民地（現在のハイチ共和国）サン＝ドマング（Saint-Domingue）の由来はこれである。