慶長7年（1602年）2月1日に、おそらくは長年の家康に対する奉公による過労と関ヶ原で受けた鉄砲傷が癒えないまま、破傷風が元で死去した。直政が死去した当初、地元の民衆達の間で三成の亡霊が城下を彷徨っているという噂が広まって、このことが家康の耳に入り、家康の命によって、佐和山城を始めとする三成に関係する物の全てを廃した。

その後、彦根城の築城が開始されると同時に佐和山藩は廃藩となった。代わってこの地には新たに彦根藩が置かれた。それ以来、この地は明治時代になるまで井伊氏の藩として大いに栄えることとなった。

家康は、非常時に皇室を守るため、京都に近い彦根に代々勤皇の家柄である井伊家を配したと伝えられ、これを見ても徳川家から強い信頼を受けていたと考えられる。また、強敵である上杉氏の上洛を阻止するべく、家康家臣団中最強の軍勢を誇る直政を北陸と京都を結ぶ経路上に配したのだとも言われている。

井伊氏の跡継ぎ問題に将軍家が口出しをすることもあった。実際、直政の次男である井伊直孝を彦根藩の第2代藩主（記述によっては第3代藩主）に命じたのは家康である。