駅舎は現在4代目のものが使用されている。2000年9月に老朽化と駅隣のアミュプラザ長崎建設に伴い改装され、3代目の駅舎にあった三角屋根に代わりドーム状の屋根が設置され、「かもめ広場」と名づけられた。オープンスペースとなっており、各種イベントが行われる。大型モニターも設置されており、JR九州関連のPR映像などが映されている。アミュプラザ長崎とJR九州ホテル長崎へは1階への出入口のほか、エスカレーターで2階へ出入りすることも出来る。改札口の左側には、総合観光案内所と待合室があり、その隣にキヨスクがある。

2代目の駅舎は大正時代に建てられたドイツ風建築の木造駅舎であったが、1945年（昭和20年）8月の原爆投下によって焼失した。その後1949年に建造された3代目の駅舎は緑色の三角屋根を備え、長崎らしい教会をイメージするステンドグラスが印象的であった。現在ステンドグラスは自動改札機の上にある（大きさや形は異なる）。

長崎ランタンフェスティバル期間中は天井に竜のオブジェ「アミュゴン」が飾られるほか、さまざまな装飾が施される。