1949年10月1日、毛沢東は天安門で中華人民共和国の建国を宣言した。なお、蒋介石率いる国民党政府は台湾島に移った。同年には、建国後も軍事援助を続けていたソビエト連邦を訪れ、ヨシフ・スターリンと会見している。

その後に勃発した朝鮮戦争では、ソビエト連邦とともに北朝鮮を支持して中国人民志願軍を派遣。この戦争で、長男の毛岸英を国連軍の一国であるアメリカ空軍の爆撃で失っている。