毛利氏は武家のひとつ。本姓は大江氏。家系は鎌倉幕府の名臣大江広元の四男・大江季光を祖とする一族、したがって大江広元の子孫ではあるが嫡流ではない。名字の「毛利」は、季光が父・広元から受け継いだ所領の相模国愛甲郡毛利庄（もりのしょう、現在の神奈川県厚木市周辺）に由来する。「毛利」の元来の読みは「もり」だが、後に「もうり」と読まれるようになった。

鎌倉時代末期から南北朝時代初期にかけて、越後国佐橋庄南条（現在の新潟県柏崎市）から安芸国高田郡吉田（現在の広島県安芸高田市）へ移った後に国人領主として成長し、戦国時代には国人領主から戦国大名への脱皮を遂げ、ついには中国地方最大の勢力となる。 しかし1600年の関ヶ原の戦いでは西軍の総大将に祭り上げられ、周防国・長門国の2ヶ国に減封されるも、江戸時代を通じて安泰であった。

江戸時代末期には長州藩から数々の優秀な志士が現れ、明治維新を成就させる原動力となった。